Хранение, мобилизация и преобразование жирных кислот

Хранение, мобилизация и преобразование жирных кислот

Хранение триглицеридов в жировых клетках

У высших животных и человека жировая ткань, состоящая из адипоцитов (жировых клеток), широко распространена по всему телу — в основном под кожей, вокруг глубоких кровеносных сосудов, в брюшной полости и в меньшей степени в связи с мышцами. У костистых рыб жировая ткань в основном распределена среди мышечных волокон, а акулы и другие хрящевые рыбы запасают липиды в печени. Жир, хранящийся в жировой ткани, образуется в результате пищевого потребления жиров или углеводов, превышающего энергетические потребности организма. Избыток 1 грамма триглицеридов откладывается в виде 1 грамма жира, но только около 0,3 грамма избытка углеводов может быть отложено в виде триглицеридов. Обратный процесс, превращение избытка жиров в углеводы, метаболически невозможен. У людей избыточное потребление пищи может привести к тому, что жировая ткань станет самой большой массой в организме.

Избыток триглицеридов доставляется в жировую ткань с помощью липопротеинов в крови. Там триглицериды гидролизуются до свободных жирных кислот и глицерина под действием фермента липопротеинлипазы, который связан с внешней поверхностью жировых клеток. Апопротеин С-II активирует этот фермент, как и количество инсулина, циркулирующего в крови после приема пищи. Высвобожденные свободные жирные кислоты затем поглощаются жировыми клетками и ресинтезируются в триглицериды, которые накапливаются в жировых каплях в каждой клетке.

Мобилизация жирных кислот

Во время стресса, когда организму требуется энергия, жирные кислоты высвобождаются из жировых клеток и мобилизуются для использования. Процесс начинается, когда в крови повышается уровень глюкагона и адреналина, и эти гормоны связываются со специфическими рецепторами на поверхности жировых клеток. Это связывающее действие запускает каскад реакций в клетке, что приводит к активации еще одной липазы, которая гидролизует триглицерид в жировой капле с образованием свободных жирных кислот. Эти жирные кислоты попадают в кровеносную систему и доставляются в скелетные и сердечные мышцы, а также в печень. В крови жирные кислоты связываются с белком, называемым сывороточным альбумином; в мышечной ткани они поглощаются клетками и окисляются до углекислого газа (CO2) и воды для получения энергии, как описано ниже. Неясно, требуется ли специальный транспортный механизм для того, чтобы свободные жирные кислоты попадали в клетки из циркуляции.

Печень принимает большую часть жирных кислот. Там они частично ресинтезируются в триглицериды и транспортируются в липопротеинах VLDL в мышцы и другие ткани. Некоторая часть также преобразуется в небольшие молекулы кетонов, которые через кровообращение экспортируются в периферические ткани, где они метаболизируются для получения энергии.

Окисление жирных кислот

Внутри мышечной клетки свободные жирные кислоты превращаются в тиоэфир молекулы коэнзима А, или КоА. (Тиоэфир — это соединение, в котором связывающий кислород в эфире заменен атомом серы). Окисление тиоэфиров жирных кислот и КоА происходит в дискретных везикулярных телах, называемых митохондриями. Большинство клеток содержат множество митохондрий, каждая из которых размером примерно с бактерию, от 0,5 до 10 м (микрометр; 1 м = одна миллионная часть метра) в диаметре; их размер и форма зависят от типа клеток, в которых они встречаются. Митохондрия окружена двойной мембраной, которая окружает жидкое внутреннее пространство, называемое матриксом. В матриксе находятся ферменты, которые превращают тиоэфиры жирных кислот-КоА в CO2 и воду (химические продукты окисления), а также в аденозинтрифосфат (АТФ), энергетическую валюту живых систем. Процесс состоит из четырех последовательных этапов.

Первый этап — перенос жирной кислоты через самую внутреннюю из двух концентрических митохондриальных мембран. Внешняя мембрана очень пористая, поэтому тиоэфиры КоА свободно проникают через нее. Непроницаемая внутренняя мембрана — совсем другое дело; здесь цепи жирных кислот транспортируются следующим образом. На цитоплазматической стороне мембраны фермент катализирует перенос жирной кислоты из КоА в молекулу карнитина, гидрокси-аминокислоты. Эфир карнитина переносится через мембрану белком-трансферазой, расположенным в мембране, а на матричной стороне второй фермент катализирует перенос жирной кислоты из карнитина обратно в КоА. Карнитин, образовавшийся в результате потери присоединенной жирной кислоты, переносится обратно на цитоплазматическую сторону митохондриальной мембраны для повторного использования. Таким образом, перенос жирной кислоты из цитоплазмы в митохондриальный матрикс происходит без переноса самого КоА из одного компартмента в другой. В процессе переноса не выделяется и не расходуется энергия, хотя для первоначального образования тиоэфира жирной кислоты-КоА в цитоплазме энергия необходима.

Второй этап — окисление жирной кислоты до набора двухуглеродных ацетатных фрагментов с тиоэфирными связями с КоА. Эта серия реакций, известная как β-окисление, происходит в матриксе митохондрий. Поскольку большинство биологических жирных кислот имеют четное число углеродов, количество фрагментов ацетил-КоА, получаемых из конкретной жирной кислоты, равно половине числа углеродов в ацильной цепи. Например, пальмитиновая кислота (C16) дает восемь тиоэфиров ацетил-КоА. В случае редких неразветвленных жирных кислот с нечетным числом углеродов образуется один трехуглеродный эфир КоА, а также двухуглеродные тиоэфиры ацетил-КоА. Так, кислота С17 дает семь ацетиловых и один трехуглеродный тиоэфир КоА. Энергия на последовательных этапах окисления сохраняется путем химического восстановления (противоположного окислению) молекул, которые впоследствии могут быть использованы для образования АТФ. АТФ — это общее топливо, используемое во всех механизмах клетки (например, в мышцах, нервах, мембранных транспортных системах и биосинтетических системах для образования сложных молекул, таких как ДНК и белки).

Двухуглеродные остатки ацетил-КоА окисляются до CO2 и воды с сохранением химической энергии в виде FADH2 и NADH и небольшого количества АТФ. Этот процесс осуществляется в серии из девяти ферментативно катализируемых реакций в пространстве митохондриального матрикса. Реакции образуют замкнутый цикл, часто называемый циклом лимонной кислоты, трикарбоновой кислоты или циклом Кребса (в честь его первооткрывателя, нобелиата сэра Ганса Кребса).

Последний этап — преобразование химической энергии NADH и FADH2, образовавшихся на втором и третьем этапах, в АТФ в процессе, известном как окислительное фосфорилирование. Все участвующие ферменты расположены внутри внутренней мембраны митохондрий, кроме одного, который находится в пространстве между внутренней и внешней мембранами. Для того чтобы процесс производил АТФ, внутренняя мембрана должна быть непроницаемой для ионов водорода (H+). В процессе окислительного фосфорилирования молекулы NADH и FADH2 подвергаются серии связанных между собой окислительно-восстановительных реакций. NADH и FADH2 богаты электронами и отдают их первому участнику реакционной цепи. Затем электроны проходят вниз по ряду окислительно-восстановительных реакций и в последней реакции восстанавливают молекулярный кислород (O2) до воды (H2O). Эта часть окислительного фосфорилирования называется транспортом электронов.

Химическая энергия, имеющаяся в этих реакциях переноса электронов, сохраняется за счет перекачки H+ через внутреннюю мембрану митохондрий из матрикса в цитоплазму. По сути, создается электрическая батарея, положительным полюсом которой является цитоплазма, а отрицательным — матрикс митохондрий. Таким образом, чистый эффект транспорта электронов заключается в преобразовании химической энергии окисления в электрическую энергию трансмембранной «батареи». Энергия, запасенная в этой батарее, в свою очередь используется для выработки АТФ из аденозиндифосфата (АДФ) и неорганического фосфата под действием сложного фермента АТФ-синтазы, также расположенного на внутренней митохондриальной мембране.

Питер Митчелл получил Нобелевскую премию по химии в 1978 году за открытие преобразования энергии электронного транспорта в трансмембранную батарею и использование этой батареи для выработки АТФ. Интересно, что аналогичный процесс лежит в основе фотосинтеза — механизма, с помощью которого зеленые растения преобразуют световую энергию Солнца в углеводы и жиры, основные продукты питания как растений, так и животных. Многие молекулярные детали системы окислительного фосфорилирования уже известны, но еще многое предстоит узнать о ней и о не менее сложном процессе фотосинтеза.

β-окисление также происходит в незначительной степени в небольших субклеточных органеллах, называемых пероксисомами у животных и глиоксисомами у растений. В этих случаях жирные кислоты окисляются до CO2 и воды, но энергия выделяется в виде тепла. Биохимические детали и физиологические функции этих органелл изучены недостаточно хорошо.

Регуляция окисления жирных кислот

Скорость утилизации ацетил-КоА, продукта β-окисления, и доступность свободных жирных кислот являются определяющими факторами, которые контролируют окисление жирных кислот. Концентрация свободных жирных кислот в крови регулируется гормонами, причем глюкагон стимулирует, а инсулин ингибирует высвобождение жирных кислот из жировой ткани. Утилизация ацетил-КоА в мышцах зависит от активности цикла лимонной кислоты и окислительного фосфорилирования, скорость которых, в свою очередь, отражает потребность в АТФ.

В печени метаболизм свободных жирных кислот отражает метаболическое состояние животного. У упитанных животных печень преобразует избыток углеводов в жирные кислоты, тогда как у голодающих животных преобладает окисление жирных кислот, а также образование кетонов. Хотя детали не до конца понятны, ясно, что в печени метаболизм жирных кислот тесно связан с синтезом жирных кислот, что позволяет предотвратить расточительный замкнутый цикл синтеза жирных кислот из ацетил-КоА и их обратного метаболизма.